Según las conclusiones de los investigadores, publicadas en la edición mayo de PLoS ONE, esto podría establecer la base de una nueva clase de medicamentos para el tratamiento de la diabetes. Las pequeñas moléculas que desarrollaron trabajan inhibiendo una poderosa molécula conocida como la enzima que degrada la insulina (IDE–‘insulin-degrading enzyme’), pegándose a la hormona de la insulina. Esto permite que la insulina se mantenga por más tiempo en el cuerpo cumpliendo su función de remover la glucosa de la sangre (azúcar simple derivada de los alimentos).
“El descubrimiento podría conducir al desarrollo de medicamentos que permitan ayudar a los diabéticos a que la insulina trabaje mejor y por más tiempo”, dijo el investigador lider del estudio, Malcolm Leissring, del Departamento de Neurociencias de Clínica Mayo. IDE es una proteasa, una enzima que divide las proteínas o péptidos en pequeños pedazos. Según Leissring, los inhibidores han sido desarrollados en prácticamente todas las proteasas biomédicamente importantes en el cuerpo. “Es sorprendente que el inhibidor IDE no haya sido desarrollado antes, particularmente dada la especial relación entre IDE y la insulina, una hormona muy importante”, agregó.
El IDE fue descubierto hace más de 60 años. De hecho, descubrirlo fue el mayor logro en las investigaciones sobre la diabetes en los años cincuenta. En un estudio que fue todo un acontecimiento, un grupo de investigadores pioneros consiguieron purificar un inhibidor de la IDE en forma natural, demostrando que esto hacía que la insulina fuera más efectiva en la reducción de la glucosa en la sangre en experimentos con animales, que era precisamente el efecto que se deseaba en el tratamiento de la diabetes. Pero, la composición del agente nunca fue determinada.
Inicialmente, el equipo de investigadores intentó encontrar inhibidores IDE usando sofisticadas tecnologías. Utilizaron robots para probar cientos de miles de compuestos en el Laboratorio para Descubrir Medicamentos en Neurodegeneración (LDDN — Laboratory for Drug Discovery in Neurodegeneration), una parte del Brigham and Women’s Hospital y de Harvard Medical School. Sorprendentemente, estos modernos métodos no identificaron ningún buen inhibidor.
Según Leissring, irónicamente, fue un método pasado de moda el que hizo posible el gran progreso. Este antiguo método utilizó una tecnología inventada en 1950 para descubrir la secuencia de los péptidos –entre trillones de combinaciones posibles– divide IDE con mayor eficacia. Luego un grupo de químicos generó un compuesto que contenía la secuencia de péptidos deseada, junto con un grupo químico especial ligado al zinc. El compuesto resultante fue llamado “Ii1” (inhibidor 1 de IDE).
El inhibidor es cerca de un millón de veces más potente que cualquier inhibidor de IDE, sin embargo será necesario desarrollar aún más las investigaciones para convertir este descubrimiento en un medicamento apropiado para el uso terapéutico.
En un paso clave hacia este objetivo, Leissring y Wei-Jen Tang, y otros colegas de la Universidad de Chicago, definieron la estructura de cristal tridimensional de Ii1 ligada a IDE. Esa estructura de cristal facilitará el desarrollo de los inhibidores que serán más estables en el organismo que lo que se espera que el Ii1 sea.
Según los investigadores, la estructura de IDE es diferente a otras proteasas. Está formada con una estructura similar a la concha de un marisco que se abre y se cierra. Los investigadores descubrieron en su estructura de cristal, que el péptidao Ii1 actúa como un pestillo magnético que mantiene la concha de marisco cerrada. “Imagine un monedero que tiene un cierre magnético para impedir que se abra”, dice Leissring. “Ii1 es semejante a un cierre magnético, manteniendo las dos mitades de IDE cerradas”.
Si IDE es inhibida, la insulina permanece en el organismo por más tiempo. Aproximadamente la mitad de la insulina producida por el páncreas es inmediatamente destruida por el hígado; nadie sabe por qué ocurre esto, pero puede que se deba a que esta sea una forma de regular cuánta insulina entra en el torrente sanguíneo.
Los inhibidores IDE reducirían la tasa de esta destrucción inicial. Sin embargo, de acuerdo con un sorprendente hallazgo del estudio, estos también podrían ayudar a prevenir la degradación de la insulina en las células de “destino”, que son las responsables de remover el azúcar del torrente sanguíneo. “Cuando la insulina llega a las células, normalmente es destruida muy rápido por IDE. Demostramos que cuando se detiene este proceso con un inhibidor IDE, la insulina permanece dentro de la célula por más tiempo, permitiendo que la hormona funcione más eficientemente”, comentó Leissring.
Los inhibidores IDE también pueden ser beneficiosos para otras enfermedades, sugieren los investigadores. “La insulina está involucrada en un amplio rango de importantes procesos, incluyendo la memoria y la cognición, por lo que los inhibidores IDE podrían derivar en múltiples usos”, afirma Leissring.
El estudio fue financiado por subvenciones del Instituto Nacional para la Salud, Fundación Médica Ellison y por una donación de The Unforgettable Fund, fundación benéfica del condado de Palm Beach, en Florida. Científicos del Instituto de Investigación Scripps también participaron en la investigación.
Para más información acerca de los tratamientos para la diabetes en Clínica Mayo llame a Servicios Internacionales al (904) 953-7000 o envíe un e-mail a intl.mcj@mayo.edu.
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